在新型藥物發(fā)現(xiàn)及工業(yè)化合物的研發(fā)中，實現(xiàn)分子的復(fù)雜性與多樣性轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。盡管選擇性插入、刪除或轉(zhuǎn)化單個或多個原子能夠顯著提升分子核心的結(jié)構(gòu)多樣性，但現(xiàn)有方法往往需要依賴不同的獨立策略和特定底物來修飾產(chǎn)物核心，這在一定程度上限制了其在結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究中的廣泛應(yīng)用。

上海交通大學(xué)藥學(xué)院吳華課題組專注于以重排化學(xué)為基石的雜環(huán)合成及雜環(huán)編輯研究，前期開發(fā)了催化不對稱環(huán)化重排（CACR）策略，實現(xiàn)了一系列含氮季碳立體中心雜環(huán)骨架的高效構(gòu)建 (Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202217954; Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202313797; Angew. Chem. Int. Ed., 2024, 63, e20231718; Adv. Sci., 2024, 11, 2402532；J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 26387–26396)。近日，該小組成功將雙組分/多組分環(huán)化重排策略，從雜環(huán)構(gòu)建拓展至雜環(huán)編輯領(lǐng)域，實現(xiàn)了基于相同底物和關(guān)鍵中間體的發(fā)散性合成。該方法利用簡單易得的喹啉N-氧化物、丁炔二酸酯和水作為反應(yīng)物，通過環(huán)化和連續(xù)重排過程，生成五元至七元雜環(huán)以及線性化合物四種不同類型的分子骨架。憑借此策略，不但能在構(gòu)建分子復(fù)雜性與多樣性上展現(xiàn)出高效性，還能借由反應(yīng)條件的簡易切換，順利生成不同的產(chǎn)物骨架（圖1）。

圖1. 研究背景和反應(yīng)設(shè)計

圖2. 喹啉骨架編輯為吲哚的底物范圍

首先，作者以2-苯基喹啉氮氧化合物和丁炔酸二甲酯作為模板底物，通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)Br?nsted 酸對中間體 2-取代吲哚啉的生成至關(guān)重要。當使用二苯基磷酸作為催化劑時，于 1,2-二氯乙烷（DCE）中，在 60 °C的溫度下反應(yīng) 12 小時，以89%收率生成2-取代吲哚啉。隨后研究表示，在一鍋法中添加三氯乙酸，高效脫去2-取代吲哚啉的側(cè)鏈，可生成N-?；胚帷Ｔ诘玫阶顑?yōu)的反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物兼容性進行了考察（圖2）。結(jié)果顯示喹啉2-位上不同官能團化（如苯基、雜芳基、烯基、烷基等）的底物均能實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化，以良好的產(chǎn)率得到所需的N-?；胚?1-18)。同時，喹啉氮氧化合物3位及5位至8位的缺電子取代基(F、Cl、Br、NO2)和富電子取代基(Me、OMe) 都能很好地兼容，以優(yōu)異的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。此外，這種轉(zhuǎn)化還能夠耐受多種藥物化學(xué)中常見的官能團，例如氨基甲酸酯(NHBoc)(24)、三異丙基甲硅烷氧基(OTIPS)(27)、甲苯磺酰氧基(OTs)(28)。作者還展示了該方法在藥物分子后期修飾中的應(yīng)用潛力。通過簡單的一步反應(yīng)，該方法可以將解毒喹、替利喹諾、布洛芬、丙磺舒、萘普生、阿司匹林和吉非羅齊等藥物衍生物中的喹啉骨架部分轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的吲哚衍生物。這一方法不僅操作簡單，而且對空氣和水分不敏感，具有廣泛的底物適用性和良好的官能團兼容性。

圖3. 喹啉骨架編輯為2-烯基苯胺的底物范圍

圖4. 喹啉骨架編輯異喹啉酮的底物范圍

圖5. 喹啉對映選擇性催化骨架編輯制備苯并氮雜環(huán)庚烷的底物范圍 

在實現(xiàn)了從喹啉環(huán)到吲哚環(huán)的轉(zhuǎn)化后，作者進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在一鍋法中加入甲醇和三乙胺，可以實現(xiàn)喹啉到2-烯基苯胺的合成（圖3）。這種線性化合物是構(gòu)建各種重要雜環(huán)(如吲哚、喹啉)的前體。緊接著作者對喹啉N-氧化物普適性進行了考察，結(jié)果表明該方法具有廣泛的底物適用性。含有不同位置不同電性取代基（如電子供體和電子受體基團）的喹啉N-氧化物均能順利參與反應(yīng)，生成相應(yīng)的2-烯基苯胺。

接下來，作者研究了將喹啉骨架編輯成更復(fù)雜的苯并雜環(huán)。在2.0當量DDQ存在下，原位形成的2-取代吲哚進一步經(jīng)歷自由基環(huán)化過程，生成天然產(chǎn)物類似物異喹啉酮（圖4）。

盡管骨架編輯領(lǐng)域已取得一定進展，但不對稱的單原子骨架編輯卻少見報道。作者進行條件篩選后發(fā)現(xiàn)，使用BINOL骨架磷酸HA*作為催化劑，可以實現(xiàn)了喹啉骨架到苯并氮雜?的不對稱編輯（圖5）。該反應(yīng)的對映選擇性源自手性磷酸催化的苯并氮雜?類化合物與水的動力學(xué)拆分過程，并且副產(chǎn)物 2-取代吲哚啉的生成是導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率中等的原因。

圖6. 反應(yīng)機理研究 

該轉(zhuǎn)化具有以下特點：底物易獲取，反應(yīng)體系簡單，催化劑商業(yè)可得，操作簡便，對空氣不敏感等，而且可以高效實現(xiàn)克級規(guī)模轉(zhuǎn)化 。在機理研究過程中，作者使用了 H?18O作為示蹤劑，有力地證明了水是以分子間作用的方式參與到反應(yīng)之中（圖6）。在反應(yīng)中，首先通過喹啉N-氧化物與二烷基乙炔二羧酸酯的[3+2]環(huán)化/[3,5]-σ重排/環(huán)擴張級聯(lián)反應(yīng)生成苯并氮雜?中間體。隨后，苯并氮雜?與水在Br?nsted酸催化下發(fā)生半縮醛化/逆Mannich/aza-Michael加成反應(yīng)，生成2-取代吲哚啉。進一步的反應(yīng)步驟包括通過三氯乙酸促進的離去反應(yīng)生成吲哚，通過三乙胺促進的環(huán)開裂生成2-烯基苯胺，以及通過DDQ促進的自由基環(huán)化生成異喹啉酮。  

總結(jié)：作者開發(fā)了一種環(huán)化連續(xù)重排策略，用于芳香雜環(huán)骨架的發(fā)散性編輯。從相同的底物出發(fā)，通過簡單的反應(yīng)條件切換，一鍋法高效構(gòu)建了結(jié)構(gòu)多樣性的吲哚、2-烯基苯胺和稠合異喹啉酮衍生物。此外，基于手性磷酸催化，還實現(xiàn)了喹啉類化合物的不對稱催化骨架編輯。該策略成功應(yīng)用于一系列藥物分子的后期修飾，為雜環(huán)藥物多樣性合成及后期發(fā)散性改造提供了重要途徑。該論文的第一作者為上海交通大學(xué)藥學(xué)院博士生田迪，何玉萍老師、碩士生楊鷺森、碩士生李卓宸為共同作者，吳華為唯一通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、上海交通大學(xué)及藥學(xué)院的支持。